基因改變導致的 FGFR 信號異常激活會影響各種癌癥的腫瘤發(fā)生和進展，包括晚期肌肉浸潤性 UC。7 - 9在四種已知的 FGFR 亞型中，FGFR3突變已在高達 42% 的所有 UC、高達 20% 的轉移性疾病病例和高達 15% 的肌肉浸潤性膀胱腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。9 - 12然而，一項研究表明，42% 沒有可檢測到FGFR3 DNA 突變的膀胱腫瘤具有 FGFR3 蛋白過表達，這表明患有野生型或FGFR3突變腫瘤的患者可以從 FGFR 靶向治療中受益。11激活PIK3CA突變和RAS與實體瘤（包括 UC）中對 FGFR 抑制的抗性相關，13-16這意味著具有野生型 PIK3CA 或 RAS 的患者可能表現(xiàn)出對FGFR 抑制的改善反應。
Rogaratinib (Bayer AG, Berlin, Germany) 是一種口服 FGFR1-4 抑制劑，在一項基于FGFR1-3 mRNA 過表達選擇的晚期癌癥患者的 I 期研究（ClinicalTrials.gov 標識符： NCT01976741 ）中顯示出有希望的療效和安全性和/或FGFR3激活突變/易位。17在一部分晚期肌肉浸潤性 UC 患者中，ORR 為 24% (12/51)。回顧性分析支持PIK3CA或RAS突變與 FGFR 抑制抗性的關聯(lián)。17
我們介紹了 FORT-1（ClinicalTrials.gov 標識符： NCT03410693 ）的 II 期部分的計劃外中期分析結果，這是一項 II/III 期、隨機、開放標簽研究，評估 rogaratinib 與化療對FGFR mRNA-患者的療效。既往接受過鉑類化療的陽性晚期或轉移性 UC。
研究設計和患者
這項前瞻性、II 期、隨機、開放標簽、多中心試驗包括FGFR檢測、篩查、治療和隨訪（數(shù)據(jù)補充，僅限在線）。該研究在亞洲、歐洲、北美和澳大利亞的 161 家學術醫(yī)療中心/醫(yī)院進行。FGFR檢測由研究者決定在篩查前 ≤ 90 天對年齡≥ 18 歲且經組織學或細胞學證實（包括膀胱、腎盂、輸尿管和尿道）局部晚期或轉移性 UC 的患者進行?；颊弑仨毦哂袞|部腫瘤協(xié)作組的體能狀態(tài)為 0 或 1 并且可獲得存檔或新鮮的腫瘤活檢。僅FGFR1 / 3患者mRNA 陽性腫瘤（FGFR1或FGFR3 mRNA 的高表達）有資格繼續(xù)篩查（數(shù)據(jù)補充）。
所有患者均提供書面知情同意書。根據(jù)良好臨床實踐指南和赫爾辛基宣言，研究中心指定的機構審查委員會或同等機構在研究開始前批準了協(xié)議（僅限在線）。
隨機分配
符合條件的FGFR1 / 3 mRNA 表達腫瘤患者按 1:1 隨機分配接受羅加替尼或研究者確定的靜脈化療。隨機分配根據(jù)是否存在PIK3CA -/ RAS激活突變、是否存在先前的免疫療法以及高/低修正的四因素 Bellmunt 風險評分進行分層。18
程序
我們使用原位雜交（RNAscope；由 Advanced Cell Diagnostics, Newark, CA 與 Leica Biosystems, Newcastle, United Kingdom 合作開發(fā)）集中評估FGFR1或FGFR3 mRNA 表達，將高FGFR mRNA 表達定義為 RNAscope 評分為 3+或 4+。17在FGFR測試期間，我們使用基于聚合酶鏈反應的臨床試驗分析（LabCorp，伯靈頓，北卡羅來納州）集中測試來自腫瘤活檢的 DNA 的PIK3CA和/或RAS突變。因為PIK3CA和/或RAS的流行率低于預期抗性突變，我們使用由 TARGOS Molecular Pathology GmbH（Kassel，Germany）執(zhí)行的靶向 Illumina MiSeq panel（Illumina，Inc，San Diego，CA）再次確認所有入組患者中不存在或存在。探索性FGFR3 DNA 突變和融合測試使用 OmniSeq 綜合靶向下一代測序面板（OmniSeq，Buffalo，NY），次要等位基因頻率截止值為 5%。
rogaratinib 的起始劑量為 800 mg，每天口服兩次，連續(xù) 3 周周期?；熆砂o脈注射多西他賽 75 mg/m 2、紫杉醇 175 mg/m 2或長春氟寧 320 mg/m 2每 3 周一次?；颊呃^續(xù)治療直到放射學或臨床疾病進展、不可接受的毒性或退出。
我們在基線時、每 6 周至第 18 周以及之后每 9 周使用實體瘤 1.1 版中的反應評估標準對腫瘤進行集中評估。對于在沒有疾病進展的情況下停止治療的患者，評估持續(xù)至少 30 天。
我們在篩選時、每個周期的第 1 天給藥前和停藥后 14 天內收集血液樣本用于生物標志物分析，并在給藥前第 1-5 天和 0.5-給藥后1.5小時。
結果
計劃中的 II/III 期研究的主要終點是 OS。次要終點包括 PFS、ORR、疾病控制率 (DCR)、反應持續(xù)時間、安全性和耐受性。在整個治療期間、停藥后 14 天內以及最后一次研究治療后最多 30 天內評估安全性，包括評估視網(wǎng)膜病變?！?2 級視網(wǎng)膜疾病被認為具有特殊意義，并在整個研究過程中進行監(jiān)測（數(shù)據(jù)補充）。治療中出現(xiàn)的不良事件 (TEAE) 使用監(jiān)管活動醫(yī)學詞典 22.1 版進行分類，并使用國家癌癥研究所不良事件通用術語標準 4.03 版進行分級。
統(tǒng)計分析
該研究的 II 期部分旨在達到 90% 的功效，以檢測FGFR mRNA 陽性的野生型患者的 rogaratinib（假設 ORR = 30%）和化療（假設 ORR = 10%）之間的 ORR 差異PIK3CA / RAS。假設單側 alpha 為 0.1，功效為 90%，PIK3CA和RAS的突變率約為 25%在研究人群中，按照 1:1 的隨機分配比例，根據(jù) Fisher 精確檢驗，大約 116 名此類患者將被納入計劃的 ORR 分析中。II 期計劃在前 116 名入組患者完成 4.5 個月的治療后結束，屆時將執(zhí)行計劃的 ORR 分析。如果沒有證明無效，招募到 II 期的患者將自動繼續(xù)進入 III 期而不會中斷（數(shù)據(jù)補充）。
我們分析了所有隨機分配的患者（完整分析集）的療效。安全人群包括接受≥1劑研究治療的患者。使用 Fisher 精確檢驗比較 ORR 和 DCR。使用 Kaplan-Meier 方法估計中位 OS 和 PFS。使用分層 Cox 比例風險和分層時序檢驗計算 OS 和 PFS 的風險比和 95% CI。使用反向 Kaplan-Meier 方法計算中位隨訪時間。
在研究期間出現(xiàn)潛在的死亡失衡后，數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議暫停入組并將羅加替尼的每日劑量從 800 毫克減少到 600 毫克，每天兩次，以進行進一步評估。由于治療組之間的療效相似，申辦方決定于 2019 年 3 月 8 日停止進一步納入該研究。本報告描述了截至 2019 年 11 月 25 日數(shù)據(jù)截止日期的療效和安全性的中期分析（數(shù)據(jù)補充）。
我們對隨機分配的患者的腫瘤樣本進行了回顧性探索性重新評分，因為高FGFR1或FGFR3 mRNA 表達（RNAscope 評分 3+ 或 4+；數(shù)據(jù)補充）的腫瘤檢測呈陽性的患者比例高于預期。我們使用邏輯回歸模型（數(shù)據(jù)補充）分析了羅加替尼暴露與安全性之間的關系。
